Arrowhead（ARWR）及其乙肝 siRNA 药物现状及前景分析

2018 年 8 月 ，由美国 Alnylam 制药公司开发的 Onpattro（Patisiran）宣布获得美国 FDA 批准 ，用于由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的周围神经疾病（多发性神经病 ，polyneuropathy）成人患者 。这是FDA批准的首款小干扰RNA （siRNA）药物 。由于该适应症适用人群较小 ，似乎并没有带来该公司股价的大幅增长 ，但却将沉寂已久的siRNA研发重新推到大众视野 ，尤其是备受瞩目的乙肝治疗 。

1. 目前乙肝的临床治疗手段

目前抗病毒治疗主要集中在干扰素α（IFN- α）及5种核苷（酸）类似物（拉米夫定 ，阿德福韦酯 ，恩替卡韦 ，替比夫定和替诺福韦） 。（1）干扰素是最早通过 FDA 批准的抗 HBV 药物 ，其主要通过直接抗病毒作用及诱导机体的免疫反应以达到清除病毒的效果 ，但因其应答率低 ，具有多种副作用 ，价格昂贵且治疗对象局限等受到很多限制 。（2）核苷（酸）类似物抗 HBV 共同点是特异性作用于病毒聚合酶 ，具有强大的抑制病毒复制的效果 ，患者对药物的耐受性比干扰素好 。但是随着核苷（酸）类药物的广泛长期使用 ，可诱导 DNA 聚合酶突变形成耐药性 ，导致耐药株的不断出现 ，使治疗远不能达到理想疗效 。并且 ，目前针对病毒聚合酶很难达到治愈乙肝的目的 。

2. RNAi 技术及布局该领域的研发公司

目前 HBV 新药的研发方向包括 HBV 复制的整个生命周期 ：涉及到 HBV 入胞 、HBV cccDNA 的产生及加工 、病毒基因复制表达以及病毒蛋白的表达全过程 。

RNAi（RNA interference ，RNA 干扰）就属于抑制 HBV 基因表达的一种 。RNA 干扰是通过小干扰 RNA ( small interfering RNA,siRNA ) 造成目的 mRNA 特异性降解 ，从而使基因转录后沉默的一种现象 。这一现象广泛存在于自然界 ，是一种古老的重要保护机制 ，是生物体进化过程中抵御外来基因侵害的一种机制 ，为稳定基因组发挥了重要作用 。由于 RNAi 可以作为一种简单 、有效的代替基因剔除的遗传工具 ，正在功能基因组学领域掀起一场真正的革命 ，并将加快这个领域的研究步伐 。简而言之 ，RNAi 治疗是使 siRNA 进入细胞内 ，干扰特定疾病基因 RNA 的功能 ，使蛋白质的翻译停止而起到疾病治疗的作用 。

Alnylam ( ARCT )  、Arbutus（ABUS） ，Arrowhead（ARWR） ，Arcturus（ARCT）均在该领域有所布局 。这其中 ，备受瞩目的包括一度在业内领先 ，且股价曾大涨大跌的Arrowhead 。

3. Arrowhead

箭头制药（Arrowhead Pharmaceuticals, previously Arrowhead research Corp）是专注于纳米技术的上市公司 ( ARWR )  ，该公司目前研发管线如下图 ：

曾经的核心产品为 ARC-520 ，该药物是一种基于RNA干扰用于治疗慢性乙肝的药物 ，为最早进入Phase II期临床的RNAi新药 ，采用了 Arrowhead 公司独有专有技术 EX1 ，具有功能性治愈乙肝的潜力 。但该药的研发进程并非一帆风顺 ，临床研究期间被暂停过之后又获得重启 ，然而在 2016 年 11 月由于出现用药非人类灵长类动物的死亡最终还是终止了研究 ，股价也一度暴跌60% ，相较而言该药用于人体的临床试验还较为安全 。