上周美股Arrowhead 因为在2016 欧洲肝病学会学术年会上Arrowhead发布旗下乙肝候选药物ARC-520 临床IIb期积极数据
，股价连着涨了几天
，其实呢
，这和2015年9月24日发布的临床IIa的数据差不多
，资本市场反应也类似
：
根据最基本的中心法则
，生物信息由DNA到RNA
，再到蛋白
，最终由蛋白执行生物功能
，目前有的药物基本都是作用于蛋白（如酶
、GPCR
、RTK
、离子通道）
，在蛋白水平调控生物通路
。RNA药物在蛋白水平的上游RNA水平调控生物途径
，达到治疗的目的
。
目前RNA的药物主要有4类
：siRNA
，ASO
，核酸适配体
，miRNA
。
作用机理区别如下
：
SiRNA药物是现在RNA药物最主流的类型
，自从Andrew Fire和Craig Mello于1998年在线虫中首次揭示了RNAi现象后
，RNAi研究极度升温
，随后开始有公司开发siRNA药物
。2004 年美国Opko 公司开发了治疗湿性老年性黄斑变性的siRNA 药物Bevasiranib
，首次进行了与siRNA 相关的临床实验
，自此以后siRNA 作为基因治疗药物得到人们广泛的关注
，随即siRNA药物研发进入疯狂期
：制药巨头罗氏
、默克
、辉瑞
、赛诺菲
、雅培等进入这一领域
。Andrew Fire和Craig Mello发现获得2006年诺奖后
，更是激励了一堆公司进入这一领域
，Opko的Bevasiranib也被寄予厚望
。但是
，随着研究的深入，各巨头逐渐发现
，siRNA成药极难
，要么药效不好
，要么会产生严重的自身免疫反应
，OPKO公司于2009年3月6日也宣布终止Bevasiranib用于湿性老年性黄斑变性病（wet―AMD）的Ⅲ期临床试验研究
。随即，siRNA药物研发进入低谷
。2010年
，已经在RNAi技术研发中投入了将近5亿美元的罗氏制药终止了RNAi的内部研发
。2011年
，辉瑞和雅培退出RNAi治疗领域
，默克也关闭了他们在2006年耗资11亿美元从Sirna Therapeutics公司得到的RNAi实验室
。
这些年随着siRNA在递送技术上的不断改进
，逐步又升温
。siRNA药物目前集中了RNA药物领域最优秀的多个公司
，例如
：Alnylam
，Tekmira等
。目前大多采用tuschl法则（19nt+dtdt）的设计方案
：
图片来自
：OliX Pharmaceuticals, Inc.SiRNA药物核心技术除了设计方法外
，因为siRNA 经静注后易被核酸酶降解
、肾清除率高
、细胞摄取效率差
，临床应用受到限制
，因此选择安全稳定的转运载体将其递送到靶组织靶细胞才能发挥药效
。一般siＲNA 的转运载体分为病毒载体和非病毒载体: 病毒载体具有较高的转染效率
，但会引起机体免疫反应; 非病毒载体材料来源广泛
、化学结构可控
，易大量制备
。目前各公司采用的非病毒的载体及大致结构主要为
：
图片来自
：cnki
各公司递送平台
：
来自广发证券去年年初的研究报告
：小核酸大市场
虽然中间有一些明显的错误
，但可以找一下看一下
，了解一下
，整体还可以
。
Alnylam 研发管线及进度
：
其他的公司
，可以去官网看研发管线和进度
：
Arrowhead
Benitec Biopharma
callmmune
Dicerna
Gradalis（为shRNA）
Quark
RXi
Senesco
Silence Therapeutics
Silenseed
Tekmira
第二种类型是ASO（antisense oligonucleotide
，也简称asON
，AON）
，即反义寡核酸
。ISIS制药（因与恐怖组织重名
，现改名Ionis）是这一领域绝对的霸主
。1998年第一个反义药物Vitravene（Fomivirsen）被美国FDA批准通过
。这是一种硫代磷酸酯DNA
，用来治疗由巨细胞病毒（Cytomegalovirus）引起的艾滋病人的视网膜炎。但是它的用处非常稀少
，以至于只为ISIS制药公司和Novartis公司2001年带来了15万7千美元销售收入
，后来退出市场了
。
2013年ISIS制药与Genzyme上市了Kynamro（Mipomersen）第二个反义寡核苷酸
，用于治疗一种罕见的纯合家族高血脂症（HoFH）
，作为降脂药物和饮食的辅助药物
，以降低低密度脂蛋白胆固醇
、载脂蛋白B
、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇
。
Mipomersen sodium是一种合成的硫代磷酸寡核苷酸（phosphorothioate oligonucleotide）钠盐
，20个核苷酸的RNA与DNA杂合链
，其序列为5’-GCCUCAGTCTGCTTCGCACC-3’
具体结构信息可以去drugbank上查询
。
另外一个已经上市的反义寡核酸药物也是ISIS制药的Alicaforsen
，Alicaforsen 是ICAM-1的反义寡核苷酸
，用于治疗慢性肠炎; 结肠袋炎
。
Ionis研发管线
：
其他的反义寡核酸药物包括
：Aganirsen（IRS1抑制剂
，Gene Signal）
、Belagenpumatucel-L（TGFB2抑制剂
，NovaRx）
、Drisapersen（DMD调节剂
，GSK）
、Custirsen（CLU抑制剂
，OncoGenex）
、Kappaproct（NFKB1抑制剂
，InDex）
、Trabedersen（TNFSF13抑制剂
，Antisense Pharma）.
核酸适配体
：
核酸适配体和抗体的性质类似
，第一个上市的是2004年12月FDA批准的Macugen（Pegaptanib
，Eyetech和Pfizer)
，是VEGF-A165 单体的寡核苷酸(RNA Aptamer)
，用于“湿性” AMD
。
另外还有抗血栓形成的核酸适配体ARC183
，抗肿瘤药物是AS1411（英国Antisoma制药）
MiRNA药物
：
MiRNA是近年来研究相当火热的一类ncRNA
，随着研究深入
，已经有多个药物进入临床
，和siRNA药物一样
，最重要的是递送平台
。处于领先的如miRagen
，已经打算上市了<
