1. siRNA药物开发历程

siRNA药物的作用机理是RNAi ，将外援性的siRNA 输送到特定细胞内 ，干扰特定疾病基因mRNA 的功能 ， 从而关闭相关蛋白质的合成起到治疗疾病的作用 。通过RNAi静默的疾病基因 ，对人体正常基因没有影响 ，所以相比基因疗法 ，具有更好的安全性 。原理上 ，RNAi技术通过静默靶基因mRNA ，阻止相应蛋白质的合成 ，可以应用于大部分治疗领域 ，siRNA有望成为病毒感染 、艾滋病 、心血管 、代谢性疾病和肿瘤等顽疾的新的有效治疗途径 。
     RNAi作为一种转录后基因沉默机制 ，由安德鲁•法厄(Andrew Z. Fire)等在1998年对秀丽隐杆线虫进行反义RNA抑制实验时发现的 ，并将这种现象命名为RNAi（RNA干扰） 。被《Science》杂志评为2001年的十大科学发现之一 ，并名列2002年十大科学发现之首 ， 由此siRNA 作为基因治疗药物得到世界广泛的关注 。2006年 ，安德鲁•法厄与克雷格•梅洛(Craig C. Mello)由于在RNAi机制研究中的突出贡献获得诺贝尔生理医学奖 ，这项全新的技术在提出后短短几年就得到诺贝尔奖，可见RNAi在医学领域的开创性意义 。此后各大跨国制药企业也纷纷介入这一领域 。2006年 ，默克最早大手笔11亿收购美国Sirna公司 ；2007年 ，阿斯利康4亿美金购买英国Silence Therapeutics的siRNA技术平台 ，开发主要针对癌症和传染性疾病的RNAi治疗药物 ；同年 ，罗氏公司与美国Alnylam公司签订了10亿美元的协议 ，罗氏获取Alnylam公司在RNAi领域里所拥有的技术 ，所针对的疾病包括慢性阻塞性肺部疾病(COPD) 、2型糖尿病以及结肠直肠癌 。在早期临床试验中 ，大多是直接将siRNA靶向组织或是通过渗入血液的方式摄取RNA ，关闭相关蛋白质的合成 ，由于siRNA过于脆弱 ，体内很容易发生降解 。如何确保siRNA到达机体靶细胞内是一个非常大的挑战 ！解决siRNA分子的运输问题远比研究者们想象的要困难 ，虽有雄厚的资金投入 ，但尚无一个药物能顺利进入到后期临床研究 ，siRNA研究势头遇到了阻碍 ，2010年左右这些跨国制药巨头纷纷退出了这一领域 。

希望之路并非总是坦途 ，如基因工程药物 ，从1972年DNR重组技术诞生到1982年美国Lilly公司的重组干扰素投放市场 ，前后也历经十几年的发展 。单抗药物的发展 ，单克隆抗体-杂交瘤关键技术诞生于1975年 ，应用抗体治疗淋巴癌的试验也于1982年获得成功 ，直到1986年用于治疗肾移植排斥反应的鼠源化抗OrtholoneOTK3才宣告上市 ，但治疗效果并不那么理想 ，至1996年全球单抗市场仍不足10亿美元 。但2002年全球第一个全人源单克隆抗体被美国FDA批准上市的阿达木单抗（Adalimumab ，治疗类风湿性关节炎） ，却是目前全球所有药物中最畅销的 。siRNA的研究从早期的狂热化到2010年前后进入低谷其实也是一个正常的开发历程 。有的公司放弃了 ，有的公司却一路坚守 ，如美国的Ionis 、Alnylam和Arrowhead等公司 。随着基因测序技术的不断完善 ，以及siRNA在递送技术上的不断改进 ，siRNA类的药物开发逐步又升温 ，近几年又近乎如火如荼 ，现在已经有相当数量的药物进入临床研究阶段 ，品种涉及抗病毒 、抗肿瘤 、皮肤和心血管疾病治疗等多个领域 。巨大的发展前景再次吸引世界各大跨国制药巨头的回归 。2013年初 ，罗氏和Ionis达成一项3.92亿美元的RNAi药物交易 。2014年初 ，罗氏又支付4.5亿美元收购丹麦的一家专业从事siRNA药物研发公司Santaris 。同年 ，赛诺菲7亿美元收购美国Alnylam公司的12%股份 。2015年4月 ，阿斯利康相中了Regulus ，美国另一家专注于siRNA药物研发的公司 。除了阿斯利康外 ，GSK和赛诺菲也通过与Regulus合作 ，对siRNA药物的开发进行了布局 。2016年11月 ，百时美施贵宝（BMS）与日本Nitto Denko达成了开发siRNA类抗纤维化药物的合作协议 ，并支付１亿美元的先期费用 。 

2018年8月 ，Patisiran ，一种靶向运甲状腺素蛋白（TTR）的用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR amyloidosis）的siRNA类药物 ，由赛诺菲与Alnylam联合开发 ，得到FDA的加速审评 ， 成为首款上市的siRNA药物 ，对于siRNA类药物开发具有里程碑意义 。同年10月 ，强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen Pharmaceuticals）公司与美国Arrowhead达成总金额高达37亿美元的siRNA药物开发协议 。相信不久的将来 ，siRNA 药物将开启医疗领域的新时代 。相比国外吐火如荼的siRNA类药物的开发研究 ，我国在此领域相对落后 ，目前还没有一个完全由我国自行研制的siRNA类药物进入临床研究 。

2. siRNA成药的难点及关键技术

siRNA不稳定 ， 在血液和组织中容易降解 ，不能稳定进入到靶细胞是siRNA成药的难点所在 。开发的关键技术是稳定的siRNA ，穿过细胞膜屏障 ，在到达靶细胞质内前不被降解 ，有效的递送系统即可以保护siRNA不被降解 ，又可以高效的输送siRNA到靶细胞 。