常规剂型 、系统给药siRNA显示动物疗效

《自然生物技术》杂志发表一篇由哈佛大学和麻州大学科学家的一个妊娠毒血症siRNA药物发现工作 。作者根据溶解性FLT1（sFLT1 ，也称sVEGFR1）mRNA与膜上全长FLT1 mRNA的区别找到选择性敲低sFLT1的siRNA序列 。在小鼠模型中不需使用特殊制剂的siRNA显着降低血浆和胎盘中的sFLT1水平 ，在妊娠大猩猩的UPI模型中一针（皮下或静脉基本一样）普通剂型的siRNA也降低血浆sFLT1水平 、并缓解毒血症症状 。在有效剂量基本没有看到明显毒性 ，只是后代体重略轻 。这个工作说明针对某些特殊靶点 ，普通剂型siRNA药物系统给药也可以治疗肝脏以外疾病 。

药源解析

妊娠毒血症发生率相当高 ，影响5-10%的怀孕女性 。每年全球7.6万孕妇 、50万婴儿死于这个病 ，现在除了引产没有太好办法 。这个疾病起因是sFLT表达过高 ，导致孕妇血压升高 、出现蛋白尿和其它并发症 。生产后症状2-3天内消失 ，如果不引产体外透析过滤sFLT1也会缓解症状 、但这个疗法显然有自己的风险也不是随便一个医院都有这个条件 。症状通常在怀孕20周开始 ，所以如果药物能控制10周症状婴儿存活率会提高很多 、控制2-4周即可认为是临床上有意义 。

因为sFLT1序列与全长FLT1的胞外区几乎一致 ，所以小分子和抗体药物基本没有选择性 。但是sFLT1的mRNA与全长FLT1比却有数百个特异碱基 ，所以令siRNA成为一个有独特优势的选择 。另外胎盘是sFLT1最主要分泌器官 ，而胎盘血流量相对较大 ，所以普通剂型的siRNA也容易在此蓄积 。虽然大部分siRNA还是去了肝脏和肾脏 ，但有7%的药物在胎盘蓄积 。正常组织因为几乎没有sFLT1表达 ，所以脱组织副作用不是主要障碍 。还有一个重要优势是sFLT1只要敲低50%即可显着缓解症状 ，这也扩大了治疗窗口 。事实上以前用shRNA彻底敲低sFLT1反而有出血副作用 。最后妊娠毒血症是个急症 ，只要几周用药时间 。这几个因素令普通剂型 、系统给药成为可能 。

当然这个疾病涉及孕期婴儿 ，所以对安全性要求更高 。动物实验只观测到后代体重略轻 ，但长期毒副作用需要很多研究 。sFLT1有三个主要mRNA ，这个工作很多实验用的是1 ：1的siRNA组合 ，而不是单方药物 ，这是一个开发障碍 。因为靶向递送效果有限 ，这个药物需要较高剂量（10-40mpk） 。为了增加细胞吞饮 ，导向RNA链做了硫磷酸修饰 、而另一条链用了胆固醇偶联 ，碱基本身也做了增加稳定性的化学修饰（氟化和甲基化） ，这样复杂药物的安全性和免疫原性都需要仔细研究 。

siRNA领域最近进展迅猛 ，今年已经上市了第一个药物Onpattro 。但现在因为受到递送技术的限制多数在研药物都是针对肝脏靶点 ，无论是纳米递送剂型还是GalNAc偶联都只能选择性靶向肝脏细胞 。显然肝脏以外也有一些现在其它技术无法成药的靶点 。虽然全面靶向肝脏以外靶点现在还做不到 ，但如果深挖生物过程 、某些特殊靶点如sFLT1还是可以成为siRNA药物的用武之地 。(生物谷Bioon.com）